8月8日，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员联合临港实验室蒋轶研究员、北京协和医院张抒扬教授，在国际学刊《自然》上发表最新研究成果，首次解析了全长促甲状腺素受体分别处于促甲状腺激素与人源激活型抗体M22结合的激活状态结构，以及人源抑制型抗体K1-70结合下的抑制态结构。

临床研究发现，弥漫性毒性甲状腺肿是甲状腺功能亢进的主要疾病表型，属于自身免疫性疾病，在人群中的总发病率约为1%，且女性的发病率远高于男性，其发病机理是机体免疫系统产生了能够特异性识别促甲状腺素受体的激活型抗体，促甲状腺素受体受到抗体持续激活进而引起甲状腺分泌过多的甲状腺素引发疾病。

通过结构分析，研究人员首次确定了激素促甲状腺激素与促甲状腺素受体特异性识别的关键氨基酸残基，并系统性地研究了促甲状腺素受体与内源性激素促甲状腺激素和小分子激动剂ML-109的结构，首次揭示了激素促甲状腺激素和别构激动剂ML-109诱导受体激活的机制；通过解析激活型抗体M22和抑制型抗体K1-70与促甲状腺素受体的结构，揭示了促甲状腺素受体 如何被自身免疫性抗体激活或抑制的结构基础，从而为针对促甲状腺素受体功能异常引发的自身免疫性疾病的抗体药物和小分子药物发现，提供了更加清晰的模板和思路。

针对这些未解之谜，该合作团队长期致力于糖蛋白激素受体家族的结构与功能研究，并在糖蛋白激素研究领域取得了突破性进展。研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术分别对促甲状腺激素激活促甲状腺素受体形成的Gs复合物、人源激活型抗体M22激活促甲状腺素受体形成的Gs复合物、人源抑制型抗体结合的促甲状腺素受体进行了结构重塑。

该项工作首次揭示了促甲状腺激素与促甲状腺素受体相互作用的细节模式，揭示了抗体激活或抑制受体从而引发弥漫性毒性甲状腺肿和自身免疫性桥本病的分子机制，并进一步揭示了小分子别构激动剂ML-109与促甲状腺素受体相互作用细节模式，为临床开发用于治疗甲状腺相关疾病的抗体或小分子药物提供了结构依据。

同时，激活型抗体也会激活在眼眶成纤维细胞膜上的促甲状腺素受体，从而导致成纤维细胞的过度增殖和分化，导致眼睛肌肉肿胀，引发格氏眼病。弥漫性毒性甲状腺肿患者近半数也会同时患上格氏眼病。此外，临床也存在部分甲减患者，其疾病类型为自身免疫性桥本病，一部分是由于免疫系统产生了靶向促甲状腺素受体的抑制性抗体所致。因此，促甲状腺素受体在介导甲状腺发挥正常的生理功能外，也参与了甲状腺相关疾病的发生发展。

促甲状腺激素作为糖蛋白激素的重要一员，由于其结构的复杂性及不稳定性，目前仍无任何促甲状腺激素的结构信息被报道。促甲状腺激素如何作用于促甲状腺素受体引发甲状腺素分泌的分子机制却一直未知；促甲状腺素受体能够引发自身免疫性甲亢或甲减的发生，但人源激活型抗体和抑制性抗体是如何作用于促甲状腺素受体继而引发受体激活或抑制的机制也仍然未知，而激活型抗体与激素促甲状腺激素激活促甲状腺素受体的方式有何区别也仍有待进一步的探索。此外，靶向促甲状腺素受体的小分子别构激动剂是如何激活受体的分子机制也一直是研究的重点。

本文转自：人民日报客户端

近年来，甲状腺相关疾病的发病率正逐年上升，我国甲状腺相关疾病的总患病率高达20%。甲状腺相关疾病主要包括甲亢、甲减、甲状腺结节、甲状腺癌。甲状腺的主要生理功能是分泌甲状腺素调控机体能量代谢，而这一功能的实现依赖于甲状腺细胞表面的促甲状腺素受体，感知到垂体细胞分泌的促甲状腺激素信号。